貝納利珠單抗（benralizumab）是一款由阿斯利康在2017年推出的IgG1κ單克隆抗體，針對(duì)12歲以上有嗜酸性粒細(xì)胞征的特應(yīng)性哮喘的額外維持治療。貝納利珠單抗是抗白介素5受體（IL-5Rα）抗體，IL-5在嗜酸性粒細(xì)胞型嚴(yán)重特應(yīng)性哮喘發(fā)病過(guò)程中起到了決定性作用，相比于更早上市的抗IgE奧馬珠單抗，貝納利珠單抗不需要按照血IgE濃度精確調(diào)整給藥劑量，而僅需通過(guò)對(duì)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的評(píng)估確定患者是否適合這兩種藥物，然后即可按照固定劑量給藥，患者可以通過(guò)自動(dòng)注射器自己皮下給藥，更加方便。而相比于同樣是針對(duì)IL-5通路的美泊利單抗和瑞替珠單抗，貝納利珠單抗經(jīng)過(guò)無(wú)巖藻糖基化改造，提高了與NK細(xì)胞，中性粒細(xì)胞等細(xì)胞膜上FcγIIIRa受體結(jié)合，通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC）大幅提高嗜酸性粒細(xì)胞細(xì)胞凋亡率，更大幅度的降低患者嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1,4。

回看貝納利珠單抗的臨床藥理學(xué)審評(píng)報(bào)告2，我們可以發(fā)現(xiàn)，研發(fā)過(guò)程中大量使用了PKPD模型，popPK模型的幫助，通過(guò)試驗(yàn)支持模型，通過(guò)模型設(shè)計(jì)試驗(yàn)。比如通過(guò)對(duì)popPK模型的分析，并未發(fā)現(xiàn)任何與小分子藥物相互作用（DDI）的風(fēng)險(xiǎn)，因此免去了進(jìn)行獨(dú)立DDI試驗(yàn)的必要性。從臨床研究總體來(lái)看，所有的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)均在患者體內(nèi)開(kāi)展，因此獲得了大量的PK/PD數(shù)據(jù)，為II期和III期劑量選擇提供了重要數(shù)據(jù)支撐。今天，我們先來(lái)看看貝納利珠單抗的首秀：?jiǎn)蝿┝颗榔略囼?yàn)（SAD）是如何設(shè)計(jì)的，設(shè)計(jì)的時(shí)候又有何考量，又是如何為PKPD模型提供數(shù)據(jù)的。

患者群體：輕度特應(yīng)性哮喘

在首次人體試驗(yàn)（FIH）中選擇患者群體作為受試者，一般來(lái)說(shuō)是基于安全性和PD參數(shù)摸索的需要，盡早的建立PKPD關(guān)系有助于后期臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)的設(shè)定。21世紀(jì)后，科學(xué)界對(duì)特應(yīng)性哮喘發(fā)病機(jī)制已經(jīng)有較為成熟的了解，直接在患者中開(kāi)展在保證安全性的前提下更符合數(shù)據(jù)收集需要。從審評(píng)報(bào)告中可以看出，貝納利珠單抗10項(xiàng)臨床藥理學(xué)試驗(yàn)均使用患者而非健康人，可以收集大量PKPD模型所需要的數(shù)據(jù)。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：非盲，無(wú)安慰劑對(duì)照

與很多其他的單抗設(shè)計(jì)不同，貝納利珠單抗的FIH研究并沒(méi)有設(shè)置安慰劑組。不過(guò)在此試驗(yàn)之后，開(kāi)展了一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照的安全性和耐受性試驗(yàn)以確證其有效性。這種設(shè)計(jì)，可能是基于對(duì)IL-5通路在特應(yīng)性哮喘的發(fā)病過(guò)程中的了解已經(jīng)比較成熟，前期動(dòng)物試驗(yàn)有相關(guān)支持性證據(jù)等原因的考慮。

研究終點(diǎn)：

主要的研究終點(diǎn)是研究在輕度特應(yīng)性哮喘患者中劑量提升的安全性；

次要研究終點(diǎn)是研究貝納利珠單抗在輕度特應(yīng)性哮喘患者中的藥理活性，基于對(duì)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，F(xiàn)eNO，以及血清嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白（ECP）的數(shù)據(jù)。同時(shí)研究貝納利珠單抗在輕度特應(yīng)性哮喘患者中的PK參數(shù)。

可以看到貝納利珠單抗SAD試驗(yàn)的研究終點(diǎn)設(shè)計(jì)很大程度上基于對(duì)特應(yīng)性哮喘發(fā)病機(jī)制，以及藥物本身的作用機(jī)制。對(duì)可能的biomarker的檢測(cè)有助于篩選出對(duì)后期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有效的biomarker。

劑量范圍：0.03，0.1，0.3，1.0，3.0mg/kg，隨后加入了0.003和0.0003mg/kg兩組，共設(shè)置7個(gè)隊(duì)列。

從FDA非臨床研究審評(píng)報(bào)告中可以知道，貝納利珠單抗在食蟹猴中的NOAEL為10mg/kg IV以及30mg/kg SC�；�于FDA發(fā)布的《Guidance for Industry – Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers》根據(jù)人類(lèi)與猴子之間基于體表面積的劑量換算關(guān)系3，10mg/kg對(duì)應(yīng)3.2mg/kg人類(lèi)劑量，貝納利珠單抗的最大劑量的選擇應(yīng)該也是參考了這種換算方式。

0.003mg/kg隊(duì)列的設(shè)置是為了找到所謂最低有效劑量（達(dá)到50%嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的劑量）。但本隊(duì)列1-7天并沒(méi)有達(dá)到最低有效劑量，故再次加入0.0003mg/kg組。很明顯，這是為了建立PKPD模型以及早期的量效關(guān)系而進(jìn)行的隊(duì)列設(shè)計(jì)。