目前我國(guó)新藥研發(fā)當(dāng)中，I期臨床試驗(yàn)多使用傳統(tǒng)3+3設(shè)計(jì)，其特點(diǎn)是設(shè)計(jì)方便，操作便捷，但是其目標(biāo)毒性率φ被限定為33.3%（3+3當(dāng)中按三分之一受試者出現(xiàn)毒性進(jìn)行決策），顯然并不是所有的藥物的φ都是33.3%。所以，我國(guó)常用的3+3設(shè)計(jì)已經(jīng)不足以滿足新藥研發(fā)的需求。同時(shí)國(guó)際上早已出現(xiàn)了諸如CRM，鍵盤，mTPI設(shè)計(jì)以及今天我們要說(shuō)的BOIN設(shè)計(jì)等多種多樣的新型臨床設(shè)計(jì)，我國(guó)亟需引入更好更安全更快捷的設(shè)計(jì)方法，加速我國(guó)新藥研發(fā)進(jìn)程[1]。

相比于3+3設(shè)計(jì)，BOIN試驗(yàn)?zāi)軐⒏�多的受試者納入MTD組中，可以對(duì)MTD的預(yù)測(cè)更加精準(zhǔn)。另一方面BOIN設(shè)計(jì)不像3+3一樣，每次僅入組3名受試者，入組人數(shù)更加靈活�？偟膩�(lái)說(shuō)，BOIN設(shè)計(jì)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更加精確，更有說(shuō)服力。

本期文章將從以下幾點(diǎn)來(lái)為大家介紹BOIN設(shè)計(jì)：

• BOIN設(shè)計(jì)背景

• BOIN設(shè)計(jì)理論 

• BOIN設(shè)計(jì)實(shí)例

什么是BOIN設(shè)計(jì)，聽(tīng)安徽萬(wàn)邦小編慢慢道來(lái)：

BOIN（Bayesian optimal interval design）或稱貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設(shè)計(jì)是由美國(guó)安德森癌癥中心的袁鷹教授在2015年提出的一種全新臨床I期試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。其特點(diǎn)是操作和3+3一樣便捷，性能和CRM一樣優(yōu)秀[2]。3+3設(shè)計(jì)快捷方便，但限制大，對(duì)MTD的估計(jì)準(zhǔn)確度不足；同時(shí)CRM雖然準(zhǔn)確度高，但需要提前預(yù)測(cè)骨架概率，骨架概率的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度決定了CRM的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，整體操作繁雜。

BOIN不需要提前計(jì)算后驗(yàn)分布，而只需要比較實(shí)際毒性概率與既定目標(biāo)毒性概率，從而進(jìn)行決策[3]。國(guó)外已有許多通過(guò)BOIN設(shè)計(jì)開(kāi)展I期試驗(yàn)的例子（如Pralsetinib、Zotiraciclib和ASP1650）。BOIN設(shè)計(jì)有許多不同的變體，本文將基于最普通的BOIN設(shè)計(jì)介紹，即應(yīng)用于單藥，無(wú)既有數(shù)據(jù)，毒性發(fā)生快的藥物確定MTD。

對(duì)于BOIN試驗(yàn)的設(shè)計(jì)來(lái)說(shuō)，我們一般需要決定以下幾個(gè)參數(shù)：劑量組數(shù)目（J），預(yù)定目標(biāo)毒性概率（φ），判斷界值（λe，λd）。

BOIN的具體操作如下所示[4]：

第一隊(duì)列受試者入組最低劑量組（基于動(dòng)物研究轉(zhuǎn)換）或者推薦劑量組；

計(jì)算當(dāng)前劑量組毒性率（pj，j=1,2,3…J）；

• 如果pj≤λe，則劑量提升；

• 如果pj≥λd，則劑量下降；

• 如果λe≤pj≤λd，則維持劑量再次入組受試者；

重復(fù)第二步驟，直到達(dá)到最大樣本量（N）或達(dá)到某組預(yù)設(shè)的最大樣本量（nj）；

計(jì)算每組劑量毒性概率，選擇與預(yù)定目標(biāo)毒性概率（φ）最接近的組別，本組劑量即為MTD。

為了保護(hù)受試者，還需要設(shè)定剔除規(guī)則，一般為：Pr>0.95（真毒性概率>目標(biāo)毒性概率的概率>0.95）且當(dāng)前劑量組人數(shù)>3時(shí)，則剔除本劑量及更高所有劑量。從而確保受試者不會(huì)過(guò)多暴露于大于MTD的劑量下[1]。

我們可以發(fā)現(xiàn)，在這樣的一個(gè)流程下，BOIN設(shè)計(jì)可以盡可能的讓受試者進(jìn)入MTD組，并且避免受試者暴露于大于MTD的劑量，從而更加精確的確定MTD下的安全性。

具體如何計(jì)算判斷界值涉及到統(tǒng)計(jì)學(xué)內(nèi)容。

這里僅給出速查表共大家參考：

舉個(gè)例子，假設(shè)某試驗(yàn)預(yù)定目標(biāo)毒性概率為0.40，每隊(duì)列3人，則可有流程圖：

按照流程圖進(jìn)行決策，臨床操作更加方便，我們只需要計(jì)算劑量組DLT率，與流程圖規(guī)定上下限進(jìn)行比較，即可決策是否提升，降低還是保持當(dāng)前劑量。

Zortiraciclib是一個(gè)利用BOIN試驗(yàn)進(jìn)行Phase I 劑量爬坡的例子。本試驗(yàn)中研究目的是在復(fù)發(fā)間變型星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中開(kāi)展與固定劑量替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合使用的Zortiraciclib劑量爬坡試驗(yàn)，以確定其安全性及MTD。此試驗(yàn)中分為兩臂，分別對(duì)應(yīng)不同的TMZ給藥方案，即密集給藥（dd）或節(jié)拍器給藥（mn）（7天連續(xù)服藥+7天停止服藥或每日服藥）。我們來(lái)看看方案中怎么描述的：

1. 為什么用BOIN設(shè)計(jì)？

BOIN設(shè)計(jì)與CRM的在確定MTD時(shí)的表現(xiàn)類似，但有更低的幾率將患者分配到亞治療劑量組或毒性劑量組中（即更好的患者倫理）

2. BOIN試驗(yàn)初始參數(shù)是什么？

根據(jù)臨床試驗(yàn)方案，目標(biāo)毒性概率（φ）被設(shè)定為0.35，且最大受試人數(shù)限定為24例，每隊(duì)列3例患者，劑量組數(shù)目（J）設(shè)置為4個(gè)（150mg、200mg、250mg、300mg）。初始劑量選擇為200mg每天（在第1/12/15/26天）Zortiraciclib口服。參考上方提供的判斷界值速查表可以知道，在目標(biāo)毒性概率為0.35的情況下，判斷界值為(0.276, 0.419)。

初始劑量的選擇基于前期Zortiraciclib與卡非佐米（Carfilzomib）聯(lián)用時(shí)測(cè)算的MTD（250mg）和給藥方案（第1/4/8/11/15/18天），考慮到與TMZ聯(lián)用時(shí)不良反應(yīng)可能更高，故略微降低初始劑量并且調(diào)整了給藥方案，在TMZ大劑量組（7天服藥7天停藥）中，Zortiraciclib在TMZ開(kāi)始服藥前三天首次給藥，這一給藥方案，減少了TMZ和Zortiraciclib同時(shí)用藥的風(fēng)險(xiǎn)。

3. BOIN試驗(yàn)劑量爬升降低規(guī)則

患者從劑量水平0，即初始劑量開(kāi)始入組，基于BOIN設(shè)計(jì)的判斷界值，可有如下規(guī)則表

其中當(dāng)達(dá)到剔除（elimination）條件時(shí)，則：1.終止本劑量組；2.終止所有更高的劑量組；3.降低現(xiàn)有劑量水平至次級(jí)劑量。

和我們上面給出的流程圖一樣，如果三種條件都沒(méi)觸發(fā)的話，則當(dāng)前劑量重新入組一個(gè)隊(duì)列的受試者。

如果最低劑量（在本試驗(yàn)中為劑量水平-1）觸發(fā)降低劑量條件，則重新入組一個(gè)隊(duì)列的受試者，直到達(dá)到剔除條件，終止試驗(yàn)。同時(shí)如果最高劑量（在本試驗(yàn)中為劑量水平2）觸發(fā)提高劑量條件，則重新入組。

本試驗(yàn)終止條件有兩條，即：1.某劑量水平入組人數(shù)達(dá)到12人；2.整個(gè)試驗(yàn)人數(shù)達(dá)到24人。試驗(yàn)終止即可選擇MTD。

結(jié)束試驗(yàn)后，即可通過(guò)保序回歸計(jì)算觀察毒性概率[5]，選擇與目標(biāo)毒性概率0.35最接近的劑量水平確定為MTD。本試驗(yàn)第二部分即為MTD的劑量擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。值得注意的是，本試驗(yàn)還包括Phase II的研究部分，同樣使用了貝葉斯試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)控制DLT。

同時(shí)，本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)不同假設(shè)場(chǎng)景的模擬來(lái)預(yù)測(cè)BOIN設(shè)計(jì)在不同“真實(shí)毒性概率”下的評(píng)價(jià)指標(biāo)�？梢越璐四�擬入組MTD的人數(shù)，試驗(yàn)總例數(shù)，試驗(yàn)提早終止的概率，以及不同劑量水平的MTD選擇概率，見(jiàn)下圖：

結(jié)合上面的例子我們可以得出，BOIN設(shè)計(jì)已在國(guó)外創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)中被逐漸開(kāi)始使用，其對(duì)MTD預(yù)測(cè)更加準(zhǔn)確（相比于3+3），但其操作更加簡(jiǎn)介（相比于CRM）。換句話說(shuō)，就是性價(jià)比高。我認(rèn)為，我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)也應(yīng)積極吸納國(guó)外優(yōu)秀設(shè)計(jì)方法，加速我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)進(jìn)程。

1. 沈慶, et al., 基于貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設(shè)計(jì)確定藥物最大耐受劑量. 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2019. 38(09): p. 533-536.

2. 仲子航, et al., 一種新型Ⅰ期臨床試驗(yàn)的模型輔助設(shè)計(jì)方法——貝葉斯最優(yōu)區(qū)間(BOIN)設(shè)計(jì). 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2020. 25(06): p. 640-648.

3. 劉晉, et al., 國(guó)外創(chuàng)新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量探索設(shè)計(jì)方法及其對(duì)我國(guó)的啟示. 中國(guó)新藥雜志, 2020. 29(15): p. 1746-1751.

4. Yuan, Y., et al., Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well, -Performing Design for Phase I Oncology Trials. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2016. 22(17): p. 4291-4301.

5. Liu, S. and Y. Yuan, Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials. Journal of the Royal Statistical Society: Series C (Applied Statistics), 2015. 64(3): p. 507-523.

下期預(yù)告：介紹如何使用BOIN suite（web端和桌面端）以及R語(yǔ)言設(shè)計(jì)BOIN試驗(yàn)

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如果您有I期臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)困惑，小編愿意與您一起撥開(kāi)迷霧。

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