上一期我們從理論和實(shí)際例子角度介紹了BOIN設(shè)計(jì)在臨床研究中的作用，以及其相對(duì)于傳統(tǒng)3+3設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)。本期，我們簡(jiǎn)要介紹如何借助各種軟件來(lái)計(jì)算獲得我們使用BOIN作為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程中需要的參數(shù)以及其他數(shù)據(jù)。

使用線上BOIN設(shè)計(jì)網(wǎng)站（適合非專業(yè)用戶）

要獲得設(shè)計(jì)參數(shù)以及相關(guān)的數(shù)據(jù)，首選使用安德森癌癥研究中心推出的線上的BOIN suite網(wǎng)站。網(wǎng)址為https://trialdesign.org/one-page-shell.html#BOIN，下面我們簡(jiǎn)要的介紹如何進(jìn)行操作：

1.Trial Setting選項(xiàng)卡

（1）首先我們可以利用Trial Setting選項(xiàng)卡填寫劑量組數(shù)目，起始劑量級(jí)別，每隊(duì)列人數(shù)，總隊(duì)列人數(shù)，單劑量組最大入組人數(shù)這幾個(gè)基礎(chǔ)參數(shù)，這些數(shù)據(jù)應(yīng)通過(guò)前期對(duì)藥物本身毒性及特性的了解進(jìn)行選擇。

（2）下一步即可設(shè)定目標(biāo)毒性概率，應(yīng)綜合考慮藥物毒性及收益風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。如果藥物在低劑量組下被認(rèn)為是安全的，可以選擇使用加速滴定的設(shè)計(jì)。如果選擇的隊(duì)列人數(shù)為3和6的話，也可以選擇合并使用3+3設(shè)計(jì)，這樣可以與傳統(tǒng)設(shè)計(jì)更加契合，并且保留了BOIN設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)。

（3）最后則是設(shè)置毒性劑量剔除標(biāo)準(zhǔn)，即Pr>Pe（真毒性概率>目標(biāo)毒性概率的概率>Pe），一般我們把Pe設(shè)置為0.95。對(duì)于低劑量組的毒性被認(rèn)為是顯著的藥物來(lái)說(shuō)，可以選擇使用更加嚴(yán)格的剔除標(biāo)準(zhǔn)，避免首個(gè)劑量組已經(jīng)超過(guò)MTD。另一方面，我們也可以選擇確保MTD下的DLT概率小于我們的劑量降低界值，這一選項(xiàng)會(huì)提高試驗(yàn)的安全性，但是可能會(huì)稍微降低MTD的選擇比例（selection percentage）。

全部設(shè)置完后，即可獲得設(shè)計(jì)的流程圖及決策表

如果選擇了更加嚴(yán)格的第一劑量組剔除規(guī)則的話，還會(huì)得到一個(gè)試驗(yàn)終止決策表：

2、Simulation選項(xiàng)卡

我們還可以通過(guò)Simulation選項(xiàng)卡，模擬在不同“真”毒性概率下的試驗(yàn)參數(shù)，并且我們可以同時(shí)模擬3+3設(shè)計(jì)下MTD組入組人數(shù)及選擇比例與BOIN設(shè)計(jì)的差異，更加直觀的了解兩者的差異性。網(wǎng)站基于前面填入的目標(biāo)毒性概率會(huì)自動(dòng)隨機(jī)生成5個(gè)不同的“真”毒性概率情景，我們也可以手動(dòng)更改。

模擬結(jié)束后，我們可以得到如下的表格供參考。

完成上面兩個(gè)選項(xiàng)卡的操作后，網(wǎng)站在Trial Protocol選項(xiàng)卡中提供了自動(dòng)生成的試驗(yàn)方案模板和流程圖供參考。

3、Select MTD選項(xiàng)卡

當(dāng)試驗(yàn)全部完成后，我們可以通過(guò)Select MTD選項(xiàng)卡，輸入我們?cè)囼?yàn)獲得的數(shù)據(jù)，從而得到一個(gè)不同劑量水平下MTD的選擇概率。如下圖所示，第三劑量水平的DLT概率最為接近我們的目標(biāo)毒性概率，故MTD為第三劑量水平。

此工具還有桌面軟件的版本，與在線版幾乎一致，由于軟件可及性的問(wèn)題，建議使用在線版本。

使用R語(yǔ)言（適合專業(yè)用戶）

考慮到使用R語(yǔ)言的門檻。此處僅為簡(jiǎn)要介紹。

在R中使用BOIN設(shè)計(jì)需要首先獲得并引用資源包

第一步獲得遞增減少界值，我們可以利用 get.boundary()函數(shù)

舉個(gè)例子比如

第二步我們可以像在網(wǎng)上操作那樣，通過(guò)模擬預(yù)測(cè)試驗(yàn)的一些參數(shù)，使用get.oc()函數(shù)。

可以發(fā)現(xiàn)許多參數(shù)與上面的get.boundary()類似，這里不再多說(shuō)，僅介紹下特有的參數(shù)：

同時(shí)我們也可以使用summary()或plot()去獲得和網(wǎng)頁(yè)版類似的表格和圖表。

當(dāng)完成試驗(yàn)后，可以通過(guò)select.mtd選擇我們的MTD：

與上面類似，可使用summary()或plot()去獲得和網(wǎng)頁(yè)版類似的表格和圖表。

BOIN資源包中同時(shí)也包括了設(shè)計(jì)BOIN comb的函數(shù)。使用R進(jìn)行操作可能會(huì)增加難度，但對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的R語(yǔ)言用戶來(lái)說(shuō)，這種方法可以與其他R資源包結(jié)合，使得整個(gè)操作過(guò)程更加的靈活。加小編微信討論或獲取BOIN資源包手冊(cè)。

您也可以掃描下方二維碼，加安徽萬(wàn)邦小編微信討論或獲取BOIN資源包手冊(cè)。

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